Alzheimer's & Dementia：ApoE4基因是如何破损大脑，进而引发阿尔茨海默症的？

脂蛋白E（ApoE）是有机体的一种传递服务。它为小脑透过最主要的糖类，包括多不饱和脂质，而多不饱和脂质是小脑周围蛋白细胞膜的区别于。此外，某些不饱和脂质被产物为所谓的小化学键素。这些小化学键信号化学键调节自主神经系统的许多系统，如记忆，但也支配免疫反应，从而保障小脑免受上皮蛋白。

ApoE通过一种叫做sortilin的细胞膜细胞因子穿过小脑。在一个称为内吞作用的处理过程之中，sortilin与ApoE融合并通过蛋白细胞膜内陷将其运送到小脑在表面上。ApoE和sortilin的化学键对我们的小脑健康有重大制约：如果从未充分多的多不饱和脂质穿过棕色蛋白，它们就会开始消耗，变得不易引起上皮蛋白反应。

但并非所有的ApoE都是一样的。有机体有三种基因表征：ApoE2、ApoE3和ApoE4。它们在运送细胞内的系统上从未什么不同。与sortilin融合的能力在所有表征之中也是相同的。然而，收纳E4表征的人染上老年痴呆症的可能性是E3表征的人的12倍。有约15%的人收纳ApoE4。

多年来长期在赫尔姆霍兹协会（MDC）的马克斯·下莱茵布鲁克化学键医学之中心比对神经APC疾病症的拓展，柏林查理劳东北大学和布莱顿大学的研究员布朗·史密斯迪（Thomas Willnow）对此：“为什么ApoE4相比较增大阿尔茨海默氏症的可能性是阿尔茨海默氏症比对的架构原因之一？”

ApoE4阻止了sortilin的循环

史密斯迪研究所的一项比对为ApoE4对小脑激发如此危险的状况透过了一种可能的说明。这项比对最近刊发在《阿尔茨海默氏症与痴呆》（Alzheimer's & Dementia）新闻周刊上。比对推断出，在E3表征体之中，内吞作用平稳：Sortilin与细胞内脂蛋白ApoE3融合。在小脑内沉积它的货物后，sortilin返国到蛋白表层与在此之后ApoE融合。这个处理过程每全程每一次许多次，从而为小脑透过充分数量的必需脂质。

然而，当相关ApoE4时，它就会暂时。如果sortilin与ApoE4融合并将其运送到小脑在表面上，细胞因子就会在蛋白内聚集。它不必返国到蛋白表层，内吞作用处理过程跟著暂时。最终，被吸收的脂质愈来愈多，灰质蛋白不能保障自己，从而发炎。因此，随着再生处理过程的开始，它们很不易受到蛋白遇害的制约，并最终遇害。因此，染上阿尔茨海默氏症的可能性加剧增大。

史密斯迪说明说，他们采用了一个内置的狐狸数学模型来模拟有机体的细胞内代谢，他的团队通过期许能激发有机体ApoE变体ApoE3或ApoE4的基因工程狐狸来实现这一点。然后，他们采用质谱比对法（一种比对价电子和化学键的技术开发）比对了狐狸小脑的细胞内组成。他们推断出ApoE3的狐狸小脑之中的细胞内成分是健康的，不饱和脂质和小化学键素含量比充分。

相比之下，E4果蝇的脑蛋白从未得到充分的细胞内。在孔径下，比对人员看到ApoE4果蝇的细胞膜囊被托在小脑内，这些细胞膜囊一般而言将sortilin从蛋白在表面上来到蛋白表层，这表明脂蛋白e4引发细胞因子聚集。

一种潜在的阿尔茨海默病症疗法新技术

史密斯迪对此，这一推断出可能为疗法阿尔茨海默氏症的新策略透过了基础性。染上有E4表征的人可以用一种镇静剂来疗法，这种镇静剂可以尽量减少ApoE4引发细胞因子sortilin结块。这种镇静剂已经在小脑期许出之中进行了测试。

目前，史密斯迪在MDC的研究所与比利时布莱顿大学的认知科学比对之中心密切合作，致力于开发这样一种疗法方法。史密斯迪对此：“如果我们尝试开发出这样一种药物，筛选ApoE4可能是有意义的。然后我们就可以放任针对性，尽量减少有表现型可能性的人的棕色蛋白受到炎性损坏。但在那以前，我宁愿不真的我有什么ApoE变体。”

早期出处：

Antonino Asaro et al. Apolipoprotein E4 disrupts the neuroprotective action of sortilin in neuronal lipid metabolism and endocannabinoid signaling. Alzheimer's disease & dementia (2020). DOI： 10.1101/2020.01.12.903187.